遗传性代谢障碍疾病IEM的发病机制和临床特征
遗传性代谢紊乱IEM是一大类影响正常生化、代谢途径的疾病，这些代谢循环通路障碍，如果不经治疗，往往会连带全身多器官、系统病变，而临床上比较常见的是患者以精神异常或者运动障碍、肌病、消化系统问题、眼科异常等病症就诊。
一、IEM的类型与异常体征症状的表现
1、常见的遗传代谢障碍疾病（IEM）的类型：
小分子疾病:（1）蛋白质（氨基酸）代谢障碍类疾病和有机酸血症；（2）碳水化合物代谢障碍；(3)脂肪酸代谢障碍；(4)卟啉、血红素代谢障碍；(5)矿物质吸收和运输障碍。
细胞器类疾病：(1) 溶酶体和溶酶体相关细胞器疾病 (2) 过氧化物酶体疾病；（3）线粒体脑肌病。
其他：（1）嘌呤、嘧啶及神经递质代谢疾病 (2)维生素及非蛋白质辅因子代谢及转运障碍； (3)能量代谢障碍；（4）胆固醇合成与代谢障碍 ，（5）肌酸代谢障碍
IEM的类型与诊断可以查看往期文章：
血氨、血糖、血脂、乳酸、血气分析、脑脊液分析
2、IEM相应的生化体征和症状表现
4、精神异常疾病：抑郁症、自闭症、认知障碍、老年痴呆
5、运动障碍疾病：肌张力障碍、肌阵挛、舞蹈症、震颤、抽动、帕金森症或共济失调、眼球运动障碍、进行性肌阵挛癫痫、中风和中风样发作
6、代谢性肌病：肌肉无力、张力减退、运动不耐受、肌红蛋白尿（酱油尿）、横纹肌溶解症
7、代谢性肾脏疾病：肾小管、肾小球、肾囊肿、肾结石、肾畸形
8、代谢性肝病MLD：肝肿大；伴有转氨酶升高或明显急性肝功能衰竭的肝细胞疾病；胆汁淤积; 脂肪变性；纤维化或肝硬化；和肝脏肿瘤
9、肠胃消化道GI病症：没胃口、胃食管括约肌功能障碍、便秘、吞咽困难、呕吐、胃轻瘫、假性肠梗阻、腹泻、胃肠道空腔器官的罕见表现、胰腺炎、肝病
10、呼吸道系统疾病病症：间质性肺病、下呼吸道感染、慢性气道抽吸、肺动脉高压、肺泡通气不足、上呼吸道阻塞
11、免疫缺陷：先天性免疫与适应性免疫
12、代谢性耳病：感音神经性听力损失、混合性听力损失、先天性外耳异常、先天性外耳异常、内耳或耳蜗后受累
13、代谢性眼科疾病：色素性视网膜炎 (RP)、无脉络膜血症、斯塔加特病、锥杆营养不良症 (CRD)、莱伯先天性黑蒙 (LCA)
14、CVI脑皮质视觉障碍（皮质盲）：视而不见失认症、视野缺失、视觉刺激
15、肿瘤：有毒代谢物的积累、肿瘤代谢物、线粒体功能障碍、代谢重组
16、代谢性皮肤病与毛发异常：丘疹、皮肤结节、结节性黄瘤、黑色素沉着、光敏性皮炎、糙皮病、肠病性肢端皮炎、血管角化瘤、短、稀疏和/或脆弱的头发、结节性脱发
17、代谢性心血管疾病：心肌病、心律失常、血管疾病、心脏代谢
下列合集将此类以眼科、肌病、精神异常等临床病症为代表的遗传代谢病系列汇总在这个合集并持续更新，希望给未经确诊的患者一些临床提示，希望患者家属将这些蛛丝马迹的病症汇总给专业的代谢医生分析，争取早日确诊，得到规范治疗，从而避免疾病引起的继发性脏器损伤，以及家族相关疾病预防与再生殖预警。
合集：
遗传代谢诊断检测：血尿串联质谱、血气、乳酸、血氨、肝肾功能等
二、发病机制
若干机制可导致代谢障碍。代谢障碍大都是因为单种酶缺乏干扰代谢途径的某一步，从而导致被干扰步骤之前生成的代谢物蓄积，如尿黑酸尿症，或是不能产生特定代谢途径的某些中间产物或终产物，例如，中链酰基辅酶A脱氢酶(MCAD)缺乏症患者禁食期间的酮酸。
少数情况下，某些改变可导致1种以上酶异常，进而影响几个代谢步骤。例如，多种硫酸酯酶缺乏症是由硫酸酯酶翻译后修饰受损导致的溶酶体贮积症。辅因子紊乱也会影响多种酶，例如，钴胺素(维生素B12)转运和合成缺陷可能导致甲基丙二酸和同型半胱氨酸同时蓄积。
大部分情况是由某一特定基因的缺陷导致特定代谢障碍。不过，线粒体三功能蛋白等单个酶可由不同基因编码的多个亚单位组成，催化1种以上的代谢反应。此外，不同酶的缺陷可导致相似的临床表型，例如，胱硫醚-β-合成酶缺乏或钴胺素加工缺陷(互补组G)均可能导致总血浆同型半胱氨酸升高。
家系遗传模式分析与生育计划可以参考下面文章：
基因检测在疾病确诊、家系遗传模式分析与再生育计划中的重要作用
基因检测测序：全基因组(WGS)、全外显子组 (WES)、新一代测序 (NGS）、mRNA 测序 (RNA-Seq)
三、临床表现
IEM的临床表现可能涉及几乎所有系统，神经系统和消化道表现最常见。IEM的起病特征可能为急性或慢性。
急性征象包括：发作性呕吐伴脱水或休克、嗜睡和昏迷、横纹肌溶解，以及与轻微疾病、应激或长期禁食相关的低血糖。
代谢性疾病的慢性征象包括：生长延迟/存活不良、肝肿大、心肌病、痉挛性双瘫，以及发育迟缓或倒退。
代谢性急症的临床表现包括反复呕吐和脱水、嗜睡和昏迷、癫痫发作，以及婴儿猝死综合征(SIDS)或明显危及生命事件(ALTE)。
1、神经系统
IEM的神经系统表现包括嗜睡、昏迷、癫痫发作、发育迟缓或倒退、周围神经病、肌张力异常、运动问题、共济失调和神经精神表现。
嗜睡、昏迷和癫痫发作
发育迟缓：许多IEM可见发育迟缓和/或智力障碍，尤其是会出现进行性恶化。因此，需评估病因是否可能为IEM，以提供准确的预后、基因咨询和具体治疗
发育迟缓和智力障碍最常与下列代谢障碍相关：
●尿素循环障碍和氨基酸代谢障碍
●有机酸血症
●肌酐代谢障碍
●过氧化物酶体疾病
●溶酶体贮积症
●线粒体病和氧化磷酸化障碍
●先天性蛋白质糖基化障碍
相关临床表现可能提示IEM，例如，发育迟缓患者存在母系遗传的听力损失和糖尿病家族史是线粒体病的典型特征，而痉挛性双瘫伴发育迟缓则提示精氨酸血症。利用人类孟德尔遗传模式分析，对患者具体的症状和体征进行布尔检索可生成IEM的鉴别诊断，即可导致所见症状和体征的诊断。
神经病变：周围神经病可能是维生素B12(钴胺素)转运和加工障碍、溶酶体病和某些线粒体病的特征。
IEM可能出现精神科或行为表现，例如：
●Lesch-Nyhan综合征的自伤行为
●Sanfilippo综合征和其他黏多糖病(MPS)的活动和攻击性增加
●肝豆状核变性的人格变化、学习成绩下降、抑郁、偏执或紧张症
●一些成人Tay-Sachs病、同型半胱氨酸尿症、卟啉症和嘌呤疾病患者的精神病性症状
2、肌张力异常
肌张力过低：脂肪酸氧化障碍、线粒体病、尿素循环缺陷、过氧化物酶体疾病、溶酶体酸性麦芽糖酶缺乏症(Pompe病、Ⅱ型糖原累积病)和Smith-Lemli-Opitz综合征(胆固醇生物合成障碍）
痉挛性双瘫可见于精氨酸酶缺乏症
肌病：肌病和横纹肌溶解症可见于溶酶体和非溶酶体糖原累积病、脂肪酸氧化障碍和线粒体病。患者可能主诉运动不耐受、肌痛，以及痛性痉挛，而非无力。
共济失调和肌张力障碍：共济失调可能是过氧化物酶体病、线粒体病、金属代谢障碍和溶酶体贮积症的表现。共济失调伴小脑发育不良可见于先天性糖基化障碍。
肌张力障碍可能是代谢危象损伤基底节后线粒体病或有机酸尿症的表现
运动障碍疾病：肌张力障碍、肌阵挛、舞蹈症、震颤、抽动、帕金森症或共济失调、眼球运动障碍、进行性肌阵挛癫痫、中风和中风样发作
代谢性肌病：肌肉无力、张力减退、运动不耐受、肌红蛋白尿（酱油尿）、横纹肌溶解症
3、消化道
IEM的消化道表现包括反复发作的呕吐或脱水、喂养困难、生长迟滞/存活不良、胃肠蠕动减少、肝肿大或肝脾肿大，以及黄疸。
神经性进食障碍（厌食症与饮食回避）：刻板单一饮食习惯 ； 回避/限制性食物摄入障碍ARFID ； 线粒体神经胃肠脑肌病（MNGIE）
肠胃消化道GI病症：没胃口、胃食管括约肌功能障碍、便秘、吞咽困难、呕吐、胃轻瘫、假性肠梗阻、腹泻、胃肠道空腔器官的罕见表现、胰腺炎、肝病
呕吐和喂养困难：反复呕吐、喂养困难和伴随的脱水。
器官巨大症：肝肿大和/或脾肿大可见于下列情况：
●糖原累积病
●溶酶体贮积症(戈谢病、尼曼-匹克病)
●半乳糖血症
●过氧化物酶体疾病
●1型酪氨酸血症
●胆汁酸代谢障碍
●先天性糖基化障碍(也称碳水化合物缺乏糖蛋白综合征)
●溶酶体酸性脂肪酶缺乏症(Wolman病/胆固醇酯贮积病)
肝脾肿大和孤立性脾肿大：主要见于溶酶体贮积症，而孤立性肝肿大更常见于糖原累积病和某些线粒体病。
此外，肝脾肿大伴有的症状或体征提示特定诊断：
●肝肿大伴低血糖和生长不良提示葡萄糖-6-磷酸酶缺乏症(也称Ⅰ型糖原累积病、von Gierke病)、糖原脱支酶缺乏(也称Ⅲ型糖原累积病、Cori病、Forbes病)、糖异生作用障碍或重度高胰岛素血症。
●肝肿大伴肝衰竭提示遗传性果糖不耐受症、半乳糖血症、1型酪氨酸血症、新生儿血色病、线粒体病或肝豆状核变性。
●德系犹太血统儿童除肝脾肿大外还存在贫血和血小板减少时，应怀疑为戈谢病。
黄疸：下列疾病可能表现为胆汁淤积性黄疸：半乳糖血症、希特林蛋白缺乏症、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、胆汁酸代谢障碍、转醛醇酶缺乏症、过氧化物酶体病、尼曼-匹克病、新生儿血色病和先天性糖基化障碍。
代谢性肝病MLD：肝肿大；伴有转氨酶升高或明显急性肝功能衰竭的肝细胞疾病；胆汁淤积; 脂肪变性；纤维化或肝硬化；和肝脏肿瘤
4、心肌病
肥厚性或扩张型心肌病可见于数种IEM，常与能量代谢受损或贮存物质有关。
肥厚性心肌病：见于溶酶体酸性麦芽糖酶缺乏症(也称Ⅱ型糖原累积病、Pompe病)和MPS。
扩张型心肌病：可见于脂肪酸氧化障碍、有机酸血症和线粒体病(如氧化磷酸化障碍)。
代谢性心血管疾病：心肌病、心律失常、血管疾病、心脏代谢
5、畸形特征
在很多IEM中，可能出生时即存在或逐渐发生畸形特征，包括：
●过氧化物酶体病，例如，Zellweger综合征的前额高、前囟大、眶上嵴发育不全、内眦赘皮、鼻梁低且宽、高腭穹和耳垂畸形
●溶酶体贮积症，例如，Ⅱ型粘脂贮积病和单唾液酸四己糖神经节苷脂(GM1)神经节苷脂贮积症在出生时即存在粗犷面容；其他MPS患者的面容随年龄增长逐渐变得粗犷
●胱硫醚-β-合成酶缺乏所致同型半胱氨酸尿症[长脸以及体型过分瘦高(马方样表型)]
●Smith-Lemli-Opitz综合征(腭裂、先天性心脏病、尿道下裂、多指(趾)畸形和并指(趾)畸形)
●先天性蛋白质糖基化障碍
6、眼部
IEM的眼部表现包括白内障、角膜混浊 、樱桃红点、视网膜色素变性和晶状体脱位
代谢性眼科疾病：色素性视网膜炎 (RP)、无脉络膜血症、斯塔加特病、锥杆营养不良症 (CRD)、莱伯先天性黑蒙 (LCA)
CVI脑皮质视觉障碍（皮质盲）：视而不见失认症、视野缺失、视觉刺激
7、皮肤
IEM的皮肤表现可能包括：
●皮疹：肠病性肢端皮炎、生物素酶缺乏症、甲基丙二酸血症、丙酸血症
●光过敏：卟啉病、Hartnup病
●角化过度和鱼鳞病：Ⅱ型酪氨酸血症、Sjögren-Larsson综合征、类固醇-硫酸酯酶缺乏症、多种硫酸酯酶缺乏、先天性糖基化障碍、Refsum病(成人型)
●皮肤溃疡：脯氨酸酶缺乏症
●皮肤结节–法伯病、先天性蛋白质糖基化障碍
●血管角皮瘤–Fabry病和其他溶酶体贮积症
●珍珠状丘疹–Ⅱ型MPS(也称Hunter综合征)
●色素沉着减少–未治疗的苯丙酮尿症
●黑素细胞痣(以前称为“蒙古斑”)–溶酶体贮积症，如Hurler综合征(黏多糖病Ⅰ型-Hurler)和GM1神经节苷脂累积症1型
代谢性皮肤病与毛发异常：丘疹、皮肤结节、结节性黄瘤、黑色素沉着、光敏性皮炎、糙皮病、肠病性肢端皮炎、血管角化瘤、短、稀疏和/或脆弱的头发、结节性脱发
8、胎儿水肿
下列IEM可出现非免疫性胎儿水肿(胎儿液体异常聚集) ：
●溶酶体贮积症，包括但不仅限于戈谢病、MPS Ⅳ型和Ⅶ型、GM1神经节苷脂贮积症、C型尼曼-匹克病、法伯病、婴儿期游离唾液酸贮积症、唾液酸贮积症、半乳糖唾液酸贮积症、Ⅱ型黏脂贮积症(Ⅰ型细胞病)
●新生儿血色病
●线粒体呼吸链功能紊乱
●先天性糖基化障碍
●糖原分支酶缺乏症(也称Ⅳ型糖原累积病、Andersen病)
●红细胞酶异常(葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、丙酮酸激酶缺乏症和葡萄糖磷酸异构酶缺乏症)
9、尿液气味颜色异常
如果患者的呼吸、尿液 、汗液、唾液或耵聍气味异常，应考虑有机酸血症、氨基酸代谢障碍、尿素循环缺陷和脂肪酸氧化障碍。不过，大多数存在气味异常的患者并没有IEM或其他导致异味的医学病因。
特定疾病的气味特征如下：
焦糖、咖喱或枫糖浆气味：枫糖尿病
辛辣气味：戊二酸血症 II
汗脚味：异戊酸血症
甜气味：β-酮硫解酶缺乏症
果味、氨气味：甲基丙二酸血症或丙酸血症
鼠尿味、霉味：苯丙酮尿症
卷心菜样、臭鸡蛋味：酪氨酸血症
麦芽味或酒花味：蛋氨酸吸收不良
猫尿味：3-甲基巴豆酸血症、3-羟基-3-甲基戊二酸尿症
鱼腥味：三甲基氨基尿症、二甲基甘氨酸尿症和肉碱过量
游泳池气味：霍金斯尿症
尿液颜色变化：
尿液颜色或气味异常可能提示IEM 。尿液静置一段时间后(氧化)可能才有明显颜色变化，尤其是尿黑酸尿症，在抽水马桶和一次性尿布普及后，该病常诊断偏晚。
黑色（静置/氧化后）：尿黑酸尿症（尿黑酸尿症）
蓝色：色氨酸吸收不良
粉色：血尿、肾结石形成疾病
波特酒（静置/氧化后）：卟啉症
黄橙色：尿酸升高疾病
四、发病年龄
代谢性疾病的初始症状可见于任何年龄，最早可在胎儿期和新生儿期，最晚可在60-69岁。其发病和严重程度可能受饮食摄入变化、禁食、脱水、间发疾病、药物、剧烈活动、分娩、创伤或手术的影响。有些疾病的起病症状和体征因年龄而异。
例如，新生儿尿素循环障碍或有机酸血症的典型表现是起病急、病情重，特征为嗜睡、喂养困难、呕吐和休克。不过，较年长儿童或成人可能病情较轻，表现为呕吐和嗜睡发作、生长迟滞/存活不良、蛋白质不耐受、癫痫发作或精神运动异常。
新生儿的发病年龄可能有助于缩小IEM的特定类别，但也有例外。
●非酮症性高甘氨酸血症、尿素循环障碍和支链有机酸血症通常于出生后12-72小时发病且危及生命，而枫糖尿病通常在出生后第1周晚些时候出现。不过，所有IEM都有轻型，且许多患者可能在1-60岁任何时候首次出现代谢失代偿。如果未诊断出女性的IEM，分娩是尤其危险的时期。
●在急性肝衰竭新生儿中，新生儿血色病通常于出生后第1周发生，半乳糖血症于第1周或第2周发生，1型酪氨酸血症可见于第1周后任何时间，而α-1抗胰蛋白酶缺乏症、尼曼-匹克病和胆汁酸合成缺陷于第3周之后发生。线粒体病可在任何时间起病。
五、实验室发现
如果婴儿、儿童和成人出现病因不明的酸碱失衡、高氨血症、低血糖、血液学异常、肝功能障碍和肾病，应考虑可能为IEM。有些疾病可能只在急性期存在实验室异常，因此，例如，非急症患者血浆氨水平正常并不能排除代谢性疾病。
1、酸碱失衡、高氨血症和低血糖
IEM相关的酸碱失衡(包括乳酸酸中毒)、高氨血症和低血糖
详情见：
血氨、血糖、血脂、乳酸、血气分析、脑脊液分析
2、血液学异常
IEM的血液学表现可涉及任一或所有细胞系，如下所述：
大细胞性贫血：同型半胱氨酸尿症、甲基丙二酸血症、遗传性乳清酸尿症、赖氨酸尿蛋白不耐受(氨基酸转运障碍)、Lesch-Nyhan综合征
正细胞性贫血：新生儿血色病、与重度肝衰竭相关的疾病、肝豆状核变性、卟啉症、Wolman病、甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症、乳清酸尿症、红细胞生成糖酵解酶缺乏症(如丙酮酸激酶、磷酸果糖激酶、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶)
以中性粒细胞减少为主或孤立性中性粒细胞减少：Ⅰb型糖原累积病、赖氨酸尿蛋白不耐受、遗传性乳清酸尿症、甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症、甲羟戊酸尿症
以血小板减少为主：钴胺素代谢缺陷(钴胺素C)、甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症
全血细胞减少：戈谢病、甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症、甲羟戊酸尿症、赖氨酸尿蛋白不耐受
3、肝功能异常
IEM可能有高氨血症和黄疸。此外，肝衰竭相关的IEM也可能导致出血素质，例如，1型酪氨酸血症、Ⅰ型戊二酸尿症。
4、肾病
数种IEM可伴有肾病，包括：
肾脏Fanconi综合征：Ⅰ型酪氨酸血症、胱氨酸病、线粒体呼吸链功能紊乱
肾小管性酸中毒：丙酮酸羧化酶缺乏症、甲基丙二酸尿症、肉碱酯酰转移酶(CPT)Ⅰ缺乏
肾结石：胱氨酸尿症、痛风及其他嘌呤疾病、高草酸尿、遗传性肾性低尿酸血症、Lesch-Nyhan综合征
肾囊肿：多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(Ⅱ型戊二酸血症)、新生儿CPT Ⅱ缺乏症、过氧化物酶体病
本文来源：UPTODATE
往期合集：
遗传代谢诊断检测：血尿串联质谱、血气、乳酸、血氨、肝肾功能等
自闭症、脑瘫、癫痫、精神异常、抑郁症、智力障碍等神经异常疾病
END
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